化学治疗与免疫治疗*联姻：临床肿瘤治疗新策略

1.1给药顺序与疗效的关系 若优先给予化疗药物，后进行免疫治疗，则显现出良好的治疗效果，这是目前联合应用中主要采取的治疗顺序。预先给予化疗药物，有助于细胞毒类化疗药浸润入瘤块，激活免疫系统，有效缩小瘤体积，延长癌症患者生存时间，从而产生较为理想的联合应用效果^[2]。肿瘤坏死因子超家族成员CD40配体缺失会导致耐药性的发生，FGK45为抗CD40抗体，荷瘤小鼠采用如下3种方式处理：腹腔单独注射吉西他滨(gemcitabine) (1)、先用FGK45后给予吉西他滨(2)和先给予吉西他滨后给予FGK145 (3)，结果表明，相对于单独使用吉西他滨组小鼠，接受第2种方法处理的受试小鼠瘤块生长呈增长趋势，小鼠存活率与(1)组相比无显著差别，而接受第3种方式处理的小鼠瘤块则呈现极显著的生长抑制作用，小鼠存活率由40%增至80% ^[3]。

1.2选用多靶点的化疗药物 研究表明，选择多靶点的化疗药物有助于提高免疫治疗疗效。临床II期试验研究表明，对45位患有转移性肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC)患者给予如下治疗方案，第1天注射450万单位白介素2（IL-2），1.2g/m²吉西他滨和25 mg/m²长春瑞滨，第4天再次注射相同单位的IL-2，每14天循环一次，有效率可达40%，中位存活期达到24个月，而单独使用IL-2有效率仅为10%~23%^[4]。

1.3降低化疗药物剂量 降低化疗药物的使用剂量，有助于改变肿瘤微环境，增强肿瘤免疫治疗的效果。研究显示，接种有小鼠3LL肺癌小鼠腹腔注射低剂量紫杉醇(2mg/kg)可以影响癌症病灶中的细胞因子，改变肿瘤微环境，而对骨髓细胞和轴突细胞（dendritic cells, DCs）的生长仅有微弱的毒性作用。因此，低剂量的紫杉醇与瘤内注射的DCs疫苗合用后，削弱了肿瘤细胞对轴突细胞的分化抑制作用，促进CD4⁺和CD8⁺在肿瘤细胞中的浸润，增加肿瘤特异性IFN-γ产物，极显著抑制肿瘤生长^[5]。

2 化疗与免疫治疗联合使用方案

化疗和免疫治疗联合应用已经在各类实体瘤研究中获得了重大的研究进展。在笔者统计的八项试验研究中(表1)，75%试验首先给予化疗药物，次日或隔日给予免疫治疗，目的是希望通过化疗药物直接细胞毒作用缩小瘤块，再给予特异性的免疫制剂，从而增强免疫治疗的作用，提高治疗效果。化疗和免疫治疗也可以同时进行，有利于降低毒性反应的发生。M. Guida等人研究IL-2在肾细胞癌中的治疗时，为了降低IL-2的毒性，首先与干扰素等其他免疫生物制剂合用，结果发现疗效无差异而毒性增加，而将IL-2降低剂量与化疗药物吉西他滨、长春瑞滨合用后，IL-2毒性降低，药效出现协同作用^[4]。除了用于治疗外，免疫制剂也可以作为预防给药与化疗药物合用，显著延长生命存活率^[6]。

3 化疗与免疫治疗联合作用机制

如表1所示，研究表明，相对于化疗或免疫治疗单独使用组，化疗与免疫治疗联合使用的机制为调节CD4⁺和CD8⁺T细胞介导的免疫效应，影响肿瘤内细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-a，转化生长因子-β等）网络，抑制CD4⁺/CD25⁺调节性T细胞，从而显著抑制肿瘤生长，延长生命。联合治疗还可以维持机体内抗肿瘤记忆，Choik等人研究发现^[7]，联合治疗组荷瘤小鼠停止治疗后再次接种同种瘤细胞(2×10⁵个/只)，结果表明，二次接种后一个月内未见瘤块形成，瘤细胞呈逐渐消退趋势。相似的结果也可以在Tong等人研究的结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中得到^[8]。

某些化疗药物本身具有一定的免疫调节作用，与免疫治疗联合使用后发挥免疫增强作用。对305位结肠癌患者单独使用5-氟尿嘧啶^[9]后显示，细胞毒T细胞在肿瘤细胞中大量浸润，促进了结肠癌患者的存活。环磷酰胺^[10]通过诱导细胞因子表达，维持B细胞和T细胞增殖平衡，促进淋巴细胞向特异性肿瘤组织浸润，抑制调节性T细胞(Tregs)。多西紫杉醇^[11]调节正常小鼠的CD4⁺, CD8⁺、CD19⁺T细胞和自然杀伤细胞（NK），增加CD8⁺与CD3⁺的交叉连接作用，因此，多西紫杉醇与卡介苗合用在减少瘤负荷方面所产生的疗效优于任何一种药物单用。

4 化疗和免疫治疗联合应用的优势

4.1增强免疫治疗疗效 单独使用免疫治疗，临床抗肿瘤治愈率仅为5%~10%^[12]。最新研究表明，化疗药物和免疫治疗联合使用有助于增强肿瘤免疫治疗的疗效^{[7] [13] [14]}。

4.2抑制癌症转移灶生长 研究表明，联合应用对癌症转移灶的生长具有显著抑制作用， 化疗药物可以有效促进机体免疫性抗肿瘤活性，进而对转移灶产生较强的生长抑制作用^{[8, 15] [16]}。

4.3避免免疫耐受发生 Tregs细胞和非成熟髓样细胞的增殖和局部积聚，抑制了肿瘤抗原呈递至T淋巴细胞，最终导致肿瘤细胞免疫耐受性的发生。最新研究表明，基于某些化疗药物的免疫刺激能力，结合化疗和免疫治疗的策略可以有效克服肿瘤免疫耐受性的发生^{[6, 17]}。

4.4对晚期癌症治疗效果好 化疗和免疫治疗联合使用对晚期癌症的治疗效果明显优于单独化疗药物治疗。如以DCs为基础的免疫治疗和吉西他滨合用对晚期胰腺癌模型小鼠具有较好的疗效^[6]。更多的关于化疗与免疫联合应用在晚期癌症治疗中的研究仍在进行中。

5 结 语

当前，标准的一线治疗方案如化疗或放射性治疗并没有考虑到通过诱导自然免疫系统来抵抗肿瘤。随着科学技术的不断发展和科学理念的日新月异，越来越多的研究者意识到肿瘤微环境在癌症治疗中的重要地位，由此逐渐形成了最新的肿瘤治疗策略^[18]：首先使用化疗药物诱导肿瘤细胞濒临死亡，呈递并释放信号以刺激或侵入临近的淋巴细胞，再通过使用特异性单抗和其他免疫调节剂激活及促进DCs成熟，共同刺激T细胞活性及其他淋巴细胞，进而选择性地杀伤肿瘤细胞。化疗和免疫治疗的联合应用突破了传统的癌症治疗方法，为当前抗肿瘤治疗提供了新的思路和方法，为有效地治愈肿瘤提供了新的路径。